A histidina fornece longos

Scientific Reports volume 5, Número do artigo: 15356 (2015) Citar este artigo

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A formação de cicatriz glial impede a neurogênese e a recuperação funcional neural após isquemia cerebral. A histamina mostrou neuroproteção em estágio inicial após isquemia cerebral, porém, seu efeito a longo prazo, especialmente na formação de cicatriz glial, não foi caracterizado. Com vários regimes de administração construídos para histidina, um precursor da histamina, descobrimos que o tratamento com histidina em alta dose no estágio inicial e baixa dose no estágio avançado demonstrou a mais notável neuroproteção a longo prazo com diminuição do volume do infarto e melhora da função neurológica. Notavelmente, este regime de tratamento também reduziu fortemente a área da cicatriz glial e facilitou a migração de astrócitos em direção ao núcleo do infarto. No ensaio de cicatrização de feridas e no teste transwell, a histamina promoveu significativamente a migração de astrócitos. Os antagonistas do receptor H2 reverteram a promoção da migração de astrócitos e a neuroproteção fornecida pela histidina. Além disso, a histamina regulou positivamente a pequena GTPase Rac1 ligada a GTP, enquanto um inibidor de Rac1, NSC23766, anulou a neuroproteção da histidina e sua promoção da migração de astrócitos. Nossos dados indicaram que um tratamento com histidina dose/estágio dependente, mediado pelo receptor H2, promoveu a migração de astrócitos em direção ao núcleo do infarto, o que beneficiou a recuperação neurológica pós-isquemia cerebral a longo prazo. Portanto, direcionar o sistema histaminérgico pode ser uma estratégia terapêutica eficaz para lesões de isquemia cerebral de longo prazo por meio de suas ações nos astrócitos.

A isquemia cerebral é a principal causa de morte e incapacidade em adultos. Atualmente, o único tratamento aprovado para isquemia cerebral é o ativador do plasminogênio tecidual recombinante, que confere reperfusão à área isquêmica quando administrado em até 4,5 horas após a isquemia. Nenhum agente neuroprotetor terapêutico eficaz está disponível para lesões cerebrais de longo prazo após isquemia. Os eventos fisiopatológicos complexos após a isquemia cerebral evoluem tanto temporal quanto espacialmente1, o que dificulta o desenvolvimento de um agente neuroprotetor viável2. Por exemplo, os antagonistas NMDA são eficazes para aliviar a excitotoxicidade neuronal na fase inicial após a isquemia, embora possam não favorecer a recuperação neurológica a longo prazo, pois os receptores NMDA são cruciais na neuroplasticidade3,4.

Os astrócitos estão criticamente envolvidos nos progressos fisiopatológicos neuronais após a isquemia cerebral: tão cedo quanto 6 h após o início da isquemia cerebral, os astrócitos são ativados para facilitar a sobrevivência dos neurônios possivelmente via defesa antioxidante, suporte metabólico e secreção de substâncias neuroprotetoras; esses astrócitos reativos também formam uma barreira para confinar a disseminação da lesão e a resposta imune local5,6. Assim, uma melhora na sobrevida dos astrócitos é um meio crucial para proteger o cérebro contra a isquemia cerebral7. No entanto, a cicatriz glial, uma barreira composta em grande parte por astrócitos, pode impedir a neurogênese no estágio tardio de lesões neuronais isquêmicas. De fato, a supressão da cicatriz glial pode beneficiar a neurogênese e a recuperação neurológica8. Isso levanta a possibilidade de que a estratégia de tratamento dependente da dose e do estágio possa ser uma forma razoável de terapia para lesões cerebrais isquêmicas, coordenando os efeitos dos astrócitos dependentes do tempo.

Em nosso estudo anterior, verificou-se que a histamina protege significativamente os astrócitos das lesões induzidas pela privação de oxigênio-glicose9. A regulação positiva mediada pelo receptor astrocítico H1 da glutamina sintetase e as expressões do transportador de glutamato 1 contribuem para o efeito protetor da histamina através da depuração do glutamato extracelular redundante, que ajuda a aliviar a excitotoxicidade no estágio inicial da isquemia cerebral9,10. Além disso, evidências consideráveis ​​mostram que a histamina fornece neuroproteção no estágio inicial após isquemia cerebral11,12. A administração intraperitoneal de histidina, um precursor da histamina, imediatamente e 6 h após a reperfusão, alivia notavelmente o infarto induzido pela oclusão transitória da artéria cerebral média (tMCAO)11. A histamina é considerada como tendo um efeito neuroprotetor direto ao aliviar a excitotoxicidade induzida por NMDA via receptores H2 e via cAMP/PKA13. Além disso, o aumento da atividade histaminérgica central suprime o recrutamento de células inflamatórias após isquemia cerebral14. Tomados em conjunto, o sistema histaminérgico parece ser um potencial alvo terapêutico para lesões cerebrais induzidas por isquemia cerebral.